สำนักงานอธิการบดี แต่เดิมเมื่อ พ.ศ.2509 เรียกว่า สำนักงานอาจารย์ใหญ่ เป็นหน่วยงานหนึ่งในโรงเรียนฝึกหัดครูธนบุรี ซึ่งเปลี่ยนแปลงมาจากโรงเรียนฝึกหัดครูสตรีอาชีวศึกษา ที่ก่อตั้งเมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ.2491 ต่อมาในวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ.2513 กรมการฝึกหัดครูประกาศยกฐานะโรงเรียนฝึกหัดครูธนบุรีเป็นวิทยาลัยครูธนบุรี สำนักงานอาจารย์ใหญ่ จึงเปลี่ยนเป็น สำนักงานผู้อำนวยการ และกำหนดให้มีตำแหน่ง “ผู้อำนวยการ” เป็นตำแหน่งสูงสุดของวิทยาลัยครู ต่อมาได้มีพระราชบัญญัติวิทยาลัยครู พ.ศ.2518 ประกาศใช้ตามพระราชบัญญัติดังกล่าว กำหนดให้มีสำนักงานอธิการบดีและคณะในวิทยาลัยครู ดังนั้น สำนักงานผู้อำนวยการ จึงเปลี่ยนเป็น สำนักงานอธิการ และกำหนดให้มีตำแหน่ง “อธิการ” เป็นตำแหน่งสูงสุดของวิทยาลัยครู

  สำนักงานอธิการ มีหน้าที่ควบคุมดูแลและจัดการในเรื่องทั่วไปของวิทยาลัยครู และสนับสนุนงานวิชาการในปี พ.ศ.2526 มีการจัดหน่วยงานย่อยรับผิดชอบงานต่างๆ เรียกเป็น “แผนก” ประกอบด้วย

1. แผนกธุรการ	2. แผนกแผนงานและประเมินผล
3. แผนกการเงิน	4. แผนกพัสดุ
5. แผนกสวัสดิการ	6. แผนกอาคารสถานที่
7. แผนกอนามัยและสุขาภิบาล	8. แผนกทะเบียนและวัดผล
9. แผนกโสตทัศนศึกษา	10. แผนกหอสมุด
11. แผนกแนะแนว	12. แผนกบริการการศึกษา

  ในปี พ.ศ.2534 ได้มีการแบ่งส่วนราชการของวิทยาลัยครูใหม่ เนื่องจากมีภารกิจเพิ่มมากขึ้น จึงได้จัดตั้งศูนย์ สำนัก เพื่อปฏิบัติภารกิจให้กว้างขวางและครอบคลุม โดยคำนึงถึงประโยชน์ของนักศึกษาเป็นหลัก สำนักงานอธิการจึงได้เปลี่ยนชื่อแผนกเป็น “ฝ่าย” ประกอบด้วย

1. ฝ่ายเลขานุการ	2. ฝ่ายธุรการ
3. ฝ่ายการเงิน	4. ฝ่ายพัสดุ
5. ฝ่ายยานพาหนะ	6. ฝ่ายอาคารสถานที่
7. ฝ่ายอนามัยและสุขาภิบาล	8. ฝ่ายการเจ้าหน้าที่
9. ฝ่ายประชาสัมพันธ์	10. ฝ่ายสวัสดิการ

  ในวันที่ 14 กุมภาพันธ์ 2538 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนาม “สถาบันราชภัฏ” แทน “วิทยาลัยครู” และได้ประกาศใช้พระราชบัญญัติสถาบันราชภัฏ พ.ศ.2538 แทนพระราชบัญญัติวิทยาลัยครู พ.ศ.2518
  ในราชกิจจานุเบกษา หน้า 17 เล่ม 116 ตอนพิเศษ 79 ง ลงวันที่ 12 ตุลาคม 2542 กระทรวงศึกษาธิการได้มีประกาศ เรื่อง การแบ่งส่วนราชการในสถาบันราชภัฏธนบุรี พ.ศ.2542 เมื่อวันที่ 27 กันยายน 2542 ดังนี้
    ข้อ 1 ให้แบ่งส่วนราชการของสถาบันราชภัฏธนบุรี เป็น

(1) สำนักงานอธิการบดี	(2) คณะครุศาสตร์
(3) คณะมนุษยศาสตร์และสังคมศาสตร์	(4) คณะวิทยาการจัดการ
(5) คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี	(6) สำนักวิจัยและบริการวิชาการ
(7) สำนักกิจการนักศึกษา	(8) สำนักวางแผนและพัฒนา
(9) สำนักศิลปวัฒนธรรม	(10) สำนักส่งเสริมวิชาการ

    ข้อ 2 ให้มีส่วนอำนวยการในสำนักงานอธิการบดี
    ข้อ 3 ให้มีสำนักงานเลขานุการในส่วนราชการ ตามข้อ 1(2) ถึง (10)
   ดังนั้น ในปี พ.ศ.2542 สำนักงานอธิการบดี จึงแบ่งส่วนราชการ ดังนี้

1. ส่วนอำนวยการ	2. งานการเจ้าหน้าที่
3. งานการเงิน	4. งานพัสดุ
5. งานยานพาหนะ	6. งานอาคารสถานที่

  พ.ศ.2547 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สถาบันราชภัฏเปลี่ยนแปลงสถานภาพเป็นสถาบันอุดมศึกษาที่เป็นนิติบุคคล สถาบันราชภัฏธนบุรี จึงเปลี่ยนสถานะจากสถาบันราชภัฏธนบุรีเป็นมหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรี โดยมีผลบังคับใช้ เมื่อวันที่ 15 มิถุนายน พ.ศ.2547 สำนักงานอธิการบดียังคง เป็นหน่วยงานตามโครงสร้างของมหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรี ตามกฎกระทรวง ลงวันที่ 1 มีนาคม 2548 ต่อมาเมื่อวันที่ 12 พฤศจิกายน 2547 พระราชบัญญัติระเบียบข้าราชการพลเรือนในสถาบันอุดมศึกษา พ.ศ.2547 ประกาศในราชกิจจานุเบกษา เล่ม 121 ตอนพิเศษ ที่ 70 ก ได้ประกาศใช้ ซึ่งพระราชบัญญัติฉบับนี้เป็นกฎหมายที่มีผลบังคับใช้สำหรับข้าราชการพลเรือนในสถาบันอุดมศึกษา เมื่อกฎหมายฉบับนี้ประกาศใช้คณะกรรมการบริหารสำนักงานอธิการบดี และคณะกรรมการประกันคุณภาพของสำนักงานอธิการบดีได้ร่วมกันพิจารณาและทบทวนภารกิจของสำนักงานอธิการบดี เพื่อให้สอดคล้องกับพระราชบัญญัติระเบียบข้าราชการพลเรือนในสถาบันอุดมศึกษา
  พ.ศ.2547 จึงมีมติให้รวมงานยานพาหนะและงานอาคารสถานที่เข้าด้วยกัน เป็นงานอาคารสถานที่และยานพาหนะ ให้แยกงานนิติการออกจากงานการเจ้าหน้าที่ไปกำหนดเป็นกลุ่มงานนิติการ ขึ้นตรงต่อผู้อำนวยการ สำนักงานอธิการบดี และให้เพิ่มงานประชาสัมพันธ์ อีก 1 งาน ดังนั้น สำนักงานอธิการบดี จึงแบ่งส่วนราชการภายในออกเป็น 1 กลุ่ม 1 ส่วน 5 งาน
  ในปี 2560 มหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรีได้จัดทำกรอบอัตรากำลังข้าราชการพลเรือนในสถาบันอุดมศึกษา (สายสนับสนุนวิชาการ) ประจำปีงบประมาณ พ.ศ.2560 – 2563 ของมหาวิทยาลัยราชภัฏบุรี ตามมติที่ประชุมสภามหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรี ครั้งที่ 1/2560 เมื่อวันจันทร์ที่ 9 มกราคม 2560 ได้มีมติให้แบ่งส่วนราชการภายในสำนักงานอธิการบดี ออกเป็น 6 กลุ่ม 2 กอง ดังนี้

1. กองกลาง	2. กองนโยบายและแผน
3. กองพัฒนานักศึกษา	4. กองพัฒนาระบบบริหาร
5. กองคลังและพัสดุ	6. กองบริการการศึกษา และบริการวิชาการ
7. กลุ่มงานกฎหมายและวินัย	8. กลุ่มงานรายได้ ทรัพย์สิน ศูนย์บ่มเพาะวิสาหกิจ